تلاش محققان برای درمان بیماری سندهوف

به گزارش بهداشت نیوز، بچه های مبتلا به بیماری ژنتیکی، نادر و کشنده سندهوف، خیلی زود بعد از تولد مشکلاتی مانند فقدان عملکرد عضلانی مناسب، ناتوانی در نشستن و تشنج های کنترل نشده را نشان می دهند و متاسفانه درمانی نیز برای آن ها وجود ندارد. تحت سیستم مراقبتی شدید و عالی، این کودکان نهایتا 5 سال دوام می آورند.

 Richard Proiaو همکارانش در انستیتو ملی دیابت و بیماری های کلیوی و گوارشی گام مهمی را به سمت ژن درمانی بیماران مبتلا به بیماری سندهوف نشان داده اند.

این بیماری یک اختلال ذخیره لیزوزومی است که در آن آنزیم های لیزوزومی قادر به عملکرد مناسب نیستند و مولکول هایی که باید بوسیله این اندامک تجزیه شوند، درون اندامک تجمع پیدا می کنند. در بیماری سندهوف، آنزیم تجزیه کننده لیپیدهای گانگلیوزیدی تحت تاثیر قرار می گیرند و تجمع این گانگلیوزیدها در نهایت منجر به مرگ سلولی در مغز و طناب نخاعی می شود. دقیقا مشخص نیست که آیا این مشکلاتی که بیماران مبتلا به سندهوف خیلی زود بعد از تولد نشان می دهند، در اصل طی بارداری تکوین می یابند یا خیر. این بیماری بسیار نادر بوده و سالانه حدود 5 کودک مبتلا به این بیماری در آمریکا متولد می شوند. بیشتر اطلاعات بدست آمده در مورد این بیماری از موش های مهندسی ژنتیک شده بدست آمده اند که قابل مقایسه با نمونه های انسانی نیستند.

در آغاز این مطالعه، محققین در کلینیک Tifft، از یک کودک مراجعه کننده به این کلینیک نمونه پوستی گرفته و سلول های پوستی آن را به سلول های بنیادی پرتوان القایی(iPSCs) بازبرنامه ریزی کردند. در ادامه آن ها از تکنولوژی ویرایش ژنی CRISPR/Cas9 برای تصحیح نسخه معیوب ژن مربوط به آنزیم تجزیه کننده گانگلیوزیدها، در سلول های بنیادی بیمار استفاده کردند. آن ها سلول های بنیادی مشتق از بیمار و سلول های بنیادی تصحیح شده را به ارگانوئیدهای مغزی تمایز دادند و ارگانوئیدهای حاصل را برای یافتن اثر آنزیم مختل شده روی تکوین مغز بررسی کردند.

همان طور که انتظار می رفت، مولکول های گانگلیوزید در ارگانوئیدهای سندهوف تجمع پیدا کردند اما ارگانوئیدهای سالم این تجمع را نشان ندادند که حاکی از موثر بودن مداخلات ژنتیکی برای تصحیح این سلول ها بود. اما نکته جالب این مطالعه این بود که برخلاف انتظار مبتنی بر این که در بیماری سندهوف ارگانوئیدها باید دچار مرگ سلولی بشوند، مشاهده شد که ارگانوئیدهای مشتق از بیماران مبتلا به سندهوف رشد بیشتر را تجربه می کنند که شبیه مغز بزرگ بیماران مبتلا به سندهوف بود. ارگانوئیدهای با بیماری سندهوف، تغییراتی را در ژن هایی نشان دادند که بلوغ سلولی را کنترل می کنند. در واقع سلول های این ارگانوئیدها به جای وارد شدن به مسیر تمایزی تنها به رشد ادامه می دهند. گام بعدی این مطالعه بررسی اثر تخریب آنزیم تجزیه کننده گانگلیوزیدها روی تغییرات بیان ژنی خواهد بود.

در بخشی از مطالعه محققین از تکنولوژی CRISPR/Cas9 برای وارد کردن ژن سالم به درون ارگانوئیدهای سندهوفی چهار هفته ای استفاده کردند و مشاهده کردند که دو هفته بعد از دریافت ژن درمانی، ارگانوئیدها از نظر اندازه شبیه ارگانوئیدهای طبیعی شده و اثری از تجمعات بزرگ گانگلیوزیدی را نشان ندادند. این مطالعه نشان می دهد که ژن درمانی می تواند رویکردی امیدوار کننده برای درمان بیماری کشنده سندهوف باشد.